小型猪作为心脏安全药理学的体内实验动物模型

在包括药理学研究在内的生命科学领域，猪有望成为除狗或猴子之外的另一种模型。由于猪除了具有人的皮肤外，还具有与心血管、呼吸、代谢和胃肠系统相似的生物学特征，因此使用实验动物和/或猴子可能会引起动物爱好者的强烈关注。小型猪成年时体重在34-68kg之间，很小小型猪，6个月时体重7kg。然而，仍然缺乏关于典型心肌离子通道调节剂引起的心血管反应的背景知识，这对于这种新动物在心脏药理学领域的应用是不可少的。在本研究中，我们通过评估皮西那明、维拉帕米和E-4031的心血管作用，将小型猪分成体内实验模型。它们可分别优先抑制心脏中的Na+、Ca2+和K+通道。清醒动物通常比健康人有更多的复极储备，这使得它们对诱导的QT间期延长不敏感。使动物对药的QT间期延长不敏感。氟烷麻醉抑制了心脏IKS和IKR与自主神经之间的张力，导致复极储备减少。健康有意识的人和氟烷麻醉的狗之间的复极储备程度被认为是相似的。因此，氟烷麻醉犬诱发的QT间期延长可以很好地模拟健康人的QT间期延长。用氟烷吸入麻醉，在相同的麻醉条件下，直接与以前的报道比较，其引起的心血管反应。

心血管变量:小型猪8±2个月大，体重8.6±1.1kg(n = 13)。肌内注射氯胺酮(16毫克/千克)/甲苯噻嗪(1.6毫克/千克)用于预麻醉。将24G套管插入耳廓浅静脉，静脉注射异丙酚20 mg/d诱导麻醉。气管插管后，用1%氟烷和氧气维持麻醉。潮气量和呼吸频率分别设定为10毫升/千克和15次/分钟。将两组临床可用的6F导管鞘分别插入右股动脉和右静脉。经右股静脉导管静脉注射肝素钙100 IU/kg，防止凝血。心电图上R波峰值时间的左心室压力定义为左心室舒张末期压力。在窦性节律中，获得左心室压力(LVDP/DTMax)和左心室舒张末期压力，以估计左心室收缩性和前负荷。心电图从A-B导联获得..QT间期用范德沃特公式修正:QTC = Qt-0.087× (RR-1000)，因为这个公式本来是给狗用的。

操作:通过实时自动数据分析系统监测和分析主动脉和左心室压力以及心电图。记录的三种连续化合物用于计算心血管变量的平均值。在基本评估后，在10分钟内静脉注射1 mg/kg的吡辛胺，并在开始给药后5、10、15、20和30分钟评估每个变量(n = 4)。维拉帕米的剂量为0.1毫克/千克。以相同的方式评估吡西那明(n = 4)。在10分钟内静脉注射0.01 mg/kg低剂量的E-4031，并在开始给药后的5、10、15、20和30分钟评估每个参数(n = 5)。额外的E-4031以0.1 mg/kg的高剂量输注超过10分钟，并在开始给药后的5、10、15、20、30、45和60分钟评估每个变量。根据以前的报道，确定了吡斯明、维拉帕米和E-4031的剂量。